Penjamillo, proviene de "Penxamech", palabra de origen purépecha que significa "lugar de sabinos".

Se fundó por merced de tierras, concedida a los naturales por el virrey de Velasco en 1560. Durante esta época, se establecieron varias haciendas de labor, que absorbieron la mano de obra indígena y constituyeron uno de los principales centros productivos agrícolas de la provincia de Michoacán.

En la época colonial, Penjamillo era una congregación de indígenas, que tenían en posesión algunos terrenos, al lado de los cuales había grandes haciendas pertenecientes a familias españolas.

Después de la independencia, contaba con ayuntamiento y sus principales actividades económicas giraban en torno a la agricultura, la arriería, transporte de mercancías y curtido de pieles. Contaba en ese entonces con una población de 3,916 habitantes.

Se constituyó en municipio por la Ley Territorial del 10 de diciembre de 1831.

En 1859, se nombro a su cabecera "Villa Echeverría", en honor al coronel Arcadio Echeverría, y en 1861, se le dio el nombre de Penjamillo de Degollado, en memoria del Célebre liberal Don Santos Degollado.